RBMNE 010818 fabrikant hoefde niet te waarschuwen voor gokverslaving als mogelijke bijwerking Permax

RBMNE 010818 fabrikant hoefde niet te waarschuwen voor gokverslaving als mogelijke bijwerking Permax

2 De feiten

2.1.
Eli Lilly is een farmaceutisch bedrijf dat geneesmiddelen op de markt brengt. Het College ter beoordeling van geneesmiddelen (hierna: CBG) heeft per 2 juli 1991 ten name van Eli Lilly het geneesmiddel Permax in het register van farmaceutische specialités ingeschreven en daarmee aan Eli Lilly vergunning verleend om Permax in Nederland op de markt te brengen.

2.2.
Permax is een geneesmiddel voor de behandeling van patiënten met de ziekte van Parkinson. Het werkzame bestanddeel van Permax is pergolidemesilaat. Pergolidemesilaat is een “dopamine agonist”. Het activeert cellen (dopamine receptoren) in de hersenen die gevoelig zijn voor dopamine.

2.3.
[eiseres] is in verband met Parkinsonklachten vanaf juni 2001 Permax gaan gebruiken. In augustus 2001 is haar dosis van tweemaal per dag 0,5 milligram verhoogd naar driemaal daags een tablet van 1 milligram. Het huisartsenjournaal vermeldt over [eiseres] dat zij op 10 mei 2002 telefonisch bij de huisartsenpost heeft verteld een gokverslaving te hebben en dat zij geld voor de boodschappen heeft vergokt. Volgens de gegevens van dit journaal is zij op 15 mei 2002 door de huisarts verwezen naar “ [naam instelling voor verslavingszorg] ” ( [naam instelling voor verslavingszorg] , netwerk voor verslavingszorg). Volgens door [naam instelling voor verslavingszorg] verstrekte informatie is [eiseres] daar onder behandeling geweest van 17 mei 2002 tot 16 juli 2003.

2.4.
De EU Pharmacovigilance Working Party (PhVWP)1 heeft in juli 2006 aanbevolen voor alle producten die dopamine agonisten bevatten bij de productinformatie/patiëntenbijsluiter als mogelijke bijwerking pathologisch gokken te vermelden.

2.5.
In 2006 heeft Eli Lilly de volgende informatie aan de bijsluiter van Permax toegevoegd:

Onder het kopje 4.4 “Speciale waarschuwingen en voorzorgen voor gebruik”:

“( ... )

Pathologisch gokken, libido toename en hyperseksualiteit zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met dopamine agonisten bij Parkinson, Permax inbegrepen”

Onder het kopje 4.8 “Bijwerkingen” is vermeld:

“( ... )

Patiënten die behandeld werden met dopamine agonisten voor de behandeling van Parkinson, Permax inbegrepen, lieten met name bij hoge doseringen tekenen van pathologisch gokken, libido toename en hyperseksualiteit zien, in het algemeen reversibel bij verlagen van de dosis of stoppen van de behandeling”.

2.6.
[eiseres] heeft Eli Lilly aansprakelijk gesteld voor haar gokverslaving.

2.7.
Bij beschikking van 13 mei 2015 heeft deze rechtbank een verzoek van [eiseres] tot het gelasten van een voorlopig deskundigenonderzoek toegewezen en dr.ir. P.J.M. Reijnders en professor dr. A.C. van Grootheest (hierna: de deskundigen) als deskundigen benoemd en hen verzocht een gemotiveerd antwoord te geven op de volgende vragen:
a) Wilt u aangeven welke informatie over de relatie tussen dopamine agonisten en gokverslaving beschikbaar was vóór juni 2003 en die Eli Lilly redelijkerwijs vóór juni 2003 bij haar geneesmiddelenbewaking diende te betrekken?
b) Wilt u aangeven in hoeverre op grond van de beschikbare informatie vóór juni 2003 op Eli Lilly de verplichting rustte om reeds vóór juni 2003 zelf nader onderzoek te verrichten naar de relatie tussen Permax en gokverslaving?
c) Was het voor Eli Lilly op basis van de redelijkerwijs ter beschikking staande informatie en - voor zover aan de orde - door eigen nader onderzoek te verkrijgen gegevens noodzakelijk om vóór juni 2003 de door haar verstrekte informatie door middel van de bijsluiter en/of aan de voorschrijvend medici aan te passen? Zo ja, per wanneer?
d) Heeft u overige op- en/of aanmerkingen die voor de beoordeling van de waarschuwingsplicht van vóór juni 2003 van belang zijn?

De deskundigen hebben bij brief van 15 december 2015 vragen van [eiseres] naar aanleiding van het conceptrapport beantwoord. In hun rapport van diezelfde datum (hierna: het rapport) hebben zij geconcludeerd dat op grond van de beschikbare informatie vóór juni 2003 op Eli Lilly niet de juridische of wetenschappelijke verplichting rustte om reeds voor dit tijdstip zelf nader onderzoek te doen naar de relatie tussen het gebruik van Permax en het optreden van gokverslaving en dat de aan de deskundigen bekende gegevens naar hun mening ook niet leiden tot de conclusie dat Eli Lilly eerder zelf nader onderzoek zou hebben moeten verrichten. Verder hebben de deskundigen geconcludeerd dat er op basis van de beschikbare gegevens onvoldoende aanleiding voor Eli Lilly was om vóór juni 2003 de door haar verstrekte informatie door middel van de bijsluiter en/of de informatie aan de voorschrijvend medici aan te passen.

3 De vordering en de beoordeling van de vordering in het incident

3.1.
[eiseres] vordert dat de rechtbank Eli Lilly verplicht om aan haar alle informatie en/of documenten te verstrekken die betrekking hebben op:
- het besluit of de verslaglegging en motivatie van het besluit van Eli Lilly om tot aanpassing van de productinformatie (melden van pathologisch gokken op de bijsluiter van het geneesmiddel Permax) over te gaan, alsmede
- de aanvraag van Eli Lilly tot aanpassing van de productinformatie.

3.2.
Bij haar conclusie van antwoord in het incident heeft Eli Lilly vrijwillig voldaan aan de vordering tot overlegging van de gevraagde stukken. De incidentele vordering zal daarom bij gebrek aan belang worden afgewezen.

3.3.
De rechtbank zal de proceskosten in het incident compenseren in die zin dat elke partij de eigen kosten draagt.

4 De vordering in de hoofdzaak

4.1.
[eiseres] vordert dat de rechtbank bij uitvoerbaar bij voorraad verklaard vonnis:
- voor recht verklaard dat Eli Lilly ten opzichte van haar aansprakelijk is door niet tijdig te waarschuwen tegen het risico op het ontstaan van een gokverslaving bij het gebruik van Permax en dat Eli Lilly gehouden is de als gevolg daarvan door [eiseres] geleden en te lijden schade te vergoeden;
- Eli Lilly te veroordelen tot vergoeding van alle door haar geleden en nog te lijden schade, op te maken bij staat;
- Eli Lilly te veroordelen in de kosten van dit geding.

4.2.
[eiseres] legt aan haar vorderingen ten grondslag dat Eli Lilly als producent van Permax op grond van artikel 6:185 BW in samenhang met artikel 6:162 BW aansprakelijk is voor de schade die is veroorzaakt doordat zij onvoldoende heeft gewaarschuwd voor de bijwerking van gokverslaving. [eiseres] stelt dat zij van juni 2001 tot juni 2003 Permax heeft gebruikt. Kort na het begin van het gebruik is zij begonnen met gokken. Vanaf het moment dat de dosering in augustus 2001 werd verhoogd, werd het gokken oncontroleerbaar en veranderde het in een verslaving. Nadat zij in 2003 was gestopt met het gebruik van Permax, was ook haar gokverslaving geëindigd. Als [eiseres] er destijds van op de hoogte zou zijn geweest dat haar verslaving verband hield met het gebruik van Permax, had eerder ingegrepen kunnen worden. Zij stelt dat zij als gevolg van haar verslaving ongeveer fl. 100.000,00 (€ 45.378) heeft vergokt. [eiseres] betoogt dat op grond van signalen uit de wetenschap reeds in 2000 voor Eli Lilly aanleiding bestond om actief onderzoek te doen naar de relatie tussen Pergolide (dopamine agonisten) en gokverslaving en dat zij de gebruikers op een eerder moment had moeten informeren over deze bijwerking. [eiseres] vermeldt dat Eli Lilly ook in andere landen als producent van Permax aansprakelijk is gesteld. In dat kader zijn in Australië, de VS en Canada tussen Eli Lilly en (groepen) patiënten schikkingen getroffen.

4.3.
Eli Lilly wijst erop dat de vordering van [eiseres] meer dan 10 jaar na het op de markt brengen van Permax is ingesteld. Daarom komt [eiseres] geen beroep toe op de rechten op grond van artikel 6:185 BW (productaansprakelijkheid), maar moet haar vordering worden beoordeeld aan de hand van artikel 6:162 BW (juncto artikel 6:185 BW). Eli Lilly betwist dat zij aansprakelijk is voor schade die [eiseres] stelt te hebben geleden als gevolg van haar gokgedrag. Volgens Eli Lilly is de door [eiseres] verstrekte medische informatie onvoldoende om te kunnen beoordelen of er bij haar sprake is geweest van pathologisch gokken. Indien daarvan wel sprake zou zijn, is er onvoldoende informatie voorhanden om het causaal verband tussen het gebruik van Permax en de gestelde gokverslaving te kunnen vaststellen. Eli Lilly heeft daarbij ook benadrukt dat het wetenschappelijk (nog steeds) onduidelijk is of er een verband bestaat tussen het gebruik van Permax en gokverslaving. Volgens haar kan er hooguit worden gesproken van een associatie tussen dopamine agonisten en pathologisch gokken en deze associatie is vooral gevonden bij de “non ergot dopamine agonisten” waartoe Permax niet behoort. Eli Lilly heeft in dit verband toegelicht dat onderscheid moet worden gemaakt tussen “ergot dopamine agonisten” en “non ergot dopamine agonisten”, die onderling verschillen in chemische structuur, werkingsduur en affiniteit voor de verschillende dopamine receptoren. Daardoor zijn ook de bijwerkingen verschillend.

Voorts betwist Eli Lilly dat zij haar onderzoeks- of informatieplicht heeft geschonden. Zij stelt daartoe dat zij de bijwerking pathologisch gokken naar behoren heeft gemonitord en (meer dan) tijdig de productinformatie van Permax heeft aangepast. Ter onderbouwing van haar standpunt verwijst Eli Lilly naar het rapport van de deskundigen en naar een rapport van 8 november 2017 van de door haar geraadpleegde [X] , senior medisch adviseur farmacovigilantie. [X] onderschrijft de conclusies van de deskundigen.

Ten slotte betoogt Eli Lilly dat, zelfs indien er op grond van de in 2000 bekende informatie aanleiding was geweest om toen reeds nader onderzoek te doen, gelet op de noodzakelijke formaliteiten, dit er nimmer toe had kunnen dat de productinformatie vóór 2003 zou zijn aangepast.

4.4.
Op de stellingen van partijen wordt hierna, voor zover van belang, nader ingegaan.

5 De beoordeling in de hoofdzaak

5.1.
Tussen partijen is niet in geschil dat de verjaringstermijn van 10 jaar als bedoeld in artikel 191 lid 2 BW is verstreken. De vordering tot schadevergoeding van [eiseres] kan daarom niet worden beoordeeld aan de hand van de in artikel 185 BW neergelegde risicoaansprakelijkheid van de producent. De rechtbank zal de aansprakelijkheid van Eli Lilly beoordelen aan de hand van de algemene zorgvuldigheidsnorm van artikel 6:162 BW. Het geschil spitst zich toe op de vraag of Eli Lilly onrechtmatig heeft gehandeld ten opzichte van [eiseres] , doordat zij niet reeds in de periode juni 2001 tot juni 2003 dat [eiseres] Permax gebruikte, heeft gewaarschuwd voor de mogelijke bijwerking van gokverslaving van dit geneesmiddel.

5.2.
Permax behoort tot een groep van geneesmiddelen die op grond van wetenschappelijk onderzoek in verband worden gebracht met gokverslaving. Dat was ook de reden dat de PhVWP het in 2006 noodzakelijk heeft gevonden dat de mogelijke bijwerking van gokverslaving in de bijsluiter werd opgenomen. Voor de beoordeling van dit geschil neemt de rechtbank daarom als uitgangspunt dat het gebruik van Permax pathologisch gokken tot gevolg kan hebben. Met haar stellingen over haar gebruik van Permax en haar behandeling vanwege gokverslaving heeft [eiseres] voldoende aangetoond dat zij belang heeft bij de beoordeling van het door haar gestelde onrechtmatig handelen van Eli Lilly. De rechtbank zal als eerste de gestelde aansprakelijkheid van Eli Lilly beoordelen. De vraag over het causaal verband tussen Permax en de gokverslaving van [eiseres] kan zo nodig daarna worden beantwoord. Onder deze omstandigheden onderschrijft de rechtbank de stelling van [eiseres] dat in deze fase van de procedure niet van haar kan worden gevergd dat zij haar volledige medisch dossier overlegt en meer persoonlijke informatie verstrekt dan zij heeft gedaan.

5.3.
Bij de beantwoording van de vraag of Eli Lilly haar zorgplicht heeft geschonden door niet eerder te waarschuwen voor een mogelijk verband tussen het gebruik van Permax en gokverslaving neemt de rechtbank in aanmerking dat een rapport dat afkomstig is van een door de rechtbank benoemde deskundige in beginsel als uitgangspunt heeft te gelden. Dit kan anders zijn indien er steekhoudende en zwaarwegende bezwaren tegen het rapport zijn, bijvoorbeeld indien de door de deskundige gehanteerde methode van onderzoek niet juist is, of de rapportage niet voldoet aan de daaraan te stellen eisen van onpartijdigheid, consistentie, inzichtelijkheid en logica. De rechtbank acht het rapport deugdelijk van opzet en de conclusies van de deskundigen goed gemotiveerd. In hetgeen [eiseres] heeft aangevoerd ziet de rechtbank geen reden te twijfelen aan de deskundigheid van de deskundigen. De bezwaren van [eiseres] tegen onderdelen van het rapport zullen - voor zover van belang - hierna aan de orde komen, maar zijn geen reden om voorbij te gaan aan de bevindingen van de deskundigen.

5.4.
In de van toepassing zijnde Richtlijn 2001/83/EG van 6 november 2001, zijn voorschriften opgenomen voor geneesmiddelenbewaking. In bijlage 1 van het rapport hebben de deskundigen een samenvatting gegeven van de verplichtingen voor Eli Lilly als vergunninghouder. In de inleiding van hoofdstuk A van het rapport is vermeld dat een geneesmiddelenfabrikant op grond van de wettelijke verplichting de volgende twee mogelijkheden heeft om informatie over mogelijke bijwerking van zijn producten te verkrijgen:
- de wetenschappelijk gepubliceerde literatuur;
- meldingen van bijwerkingen, zowel die door de fabrikant direct ontvangen zijn, als de meldingen die door nationale meldcentra zijn ontvangen en via de registratieautoriteiten aan de fabrikant zijn toegezonden, de spontane meldingen genoemd.

In hoofdstuk A.1.1 van het rapport vermelden de deskundigen dat in de periode voor juni 2003 de volgende zes wetenschappelijke artikelen zijn gepubliceerd over gokverslaving en dopamine:
- 2000: Molina et al. Pathological gambling in Parkinson’s disease: A behavioral manifestation of pharmacologic treatment? Mov Disorders 2000; 15: 869-872;
- 2000: Seedat et al. Pathological gambling behaviour: emergence secondary to treatment of Parkinson’s disease with dopaminergic agents. Depression and Anxiety; 2000:11: 185-186;
- 2001: Samanta & Stacy Compulsive gambling with dopamenergic therapy in Parkinson’s disease/ Mov Disord 2000;15 (suppl):125;
- 2002: Gschwandter U et al. Pathological gambling in patients with Parkinson’s disease. Clin neuropharmacol 2001; 24: 170-172;
- 2002: Serrano-Duenas Chronic dopaminmetic drus addiction and pathologic gamblin in patients with Parkinson’s disease. Presentation of four cases. German J Psychiatry 2002; 5: 62-66;
- 2003 (april) Montastruc et al. Comportement pathologique de jeu au cours dúne maladie de Parkinson traitée par lévodopa et bromocriptine. In Rev Neurol Paris 2003; 159: 441-443.

In hoofdstuk A.1.2 van het rapport analyseren de deskundigen deze literatuur en vermelden zij per artikel het aantal in het betreffende artikel beschreven gevallen van gokverslaving bij het gebruik van dopamine agonisten en geven zij aan in hoeveel gevallen het ging om de dopamine agonist pergolide.

Hoofdstuk A 2 van het rapport gaat over de meldingen van bijwerkingen die door Eli Lilly zijn ontvangen. Het rapport geeft eerst een beschrijving van de wijze waarop Eli Lilly uitvoering geeft aan deze zogenoemde “signaaldetectie” (het detecteren, valideren, bevestigen, analyseren en beoordelen van signalen in verband met de veiligheid van een geneesmiddel) en licht toe dat het doel van de signaaldetectie is inzicht krijgen om te bepalen of er onbekende of veranderde risico’s zijn.

In dit hoofdstuk wordt voorts uiteengezet dat conform de wettelijk vastgelegde procedures alle bijwerkingen die Eli Lilly bekend worden in hun databank van bijwerkingen terechtkomen en worden opgenomen in het periodieke veiligheidsrapport, aangeduid met de Engelse benaming Periodic Saftey Update Report (PSUR). Kort gezegd dient Eli Lilly vanaf de eerste registratiedatum van het medicijn elke vijf jaar een PSUR uit te brengen. Over de voor reportage relevante periode heeft Eli Lilly twee PSURs uitgebracht: in februari 1994 over de periode 1993-1998 en in 2004 de PSUR over de periode 1998-2003. Uit het rapport blijkt dat de deskundigen bij hun onderzoek de beschikking hadden over de PSURs.

Verder vermeldt dit hoofdstuk dat Eli Lilly naar aanleiding van een vraag van de Zwitserse autoriteiten over gokverslaving bij het gebruik van pergolide een interne analyse heeft laten opstellen die heeft geleid tot een rapport van [Y] getiteld: “Review of the Safety Profile of Pergolide: Pathalogical Gambling and Mania.” De deskundigen vermelden dat de conclusie van deze analyse was dat er geen oorzakelijk verband is tussen deze bijwerking en het gebruik van pergolide.

De samenvatting van hoofdstuk A vermeldt:

“De informatie die tot juni 2003 beschikbaar was bestaat uit literatuur, meldingen en overige informatie.

In totaal zijn er in de literatuur vóór juni 2003 zes publicaties verschenen over gokverslaving en dopamine agonisten. Hierin worden achtentwintig patiënten met een gokverslaving bij de ziekte van Parkinson beschreven. Bij vier patiënten hiervan werd de gokverslaving gemeld bij het gebruik van pergolide al dan niet in combinatie met andere geneesmiddelen. Bij vijftien patiënten is sprake van gokverslaving bij gebruik van levodopa al dan niet in combinatie met andere geneesmiddelen niet zijnde pergolide. Zeven patiënten gebruikten pramipexol en van twee patiënten ontbreken gegevens over de medicatie.

Voor juni 2003 waren er volgens de database van Eli Lilly drie meldingen (codering (…)) aan hen bekend over mogelijke gokverslaving bij het gebruik van pergoliden.

( ... )”

In hoofdstuk B van het rapport hebben de deskundigen (ter beantwoording van vraag b van de vraagstelling) geïnventariseerd over welke informatie Eli Lilly vóór 2003 beschikte. Zij hebben deze informatie vergeleken met de beschikbare informatie uit de literatuur. De deskundigen hebben geconstateerd dat Eli Lilly de gegevens van twee patiënten beschreven in de publicaties van Molina (2000) en Geschwandter (2001) pas op 21 december 2004 in de database heeft opgenomen. Blijkens het rapport heeft Eli Lilly als verklaring hiervoor aan de deskundigen meegedeeld dat zij deze publicaties pas had gevonden bij het opstellen van een overzichtsrapportage (“Cumulative Summary”) over de periode 1 januari 1983 tot 17 november 2004 en dat zij deze gevallen daarom in haar databank heeft opgenomen onder de datum 21 december 2004. Verder vermeldt het rapport dat een patiënt genoemd in de publicatie van het Samanta & Stacey abstract (2000) niet in de database van Eli Lilly is opgenomen. Deze melding voldeed volgens Eli Lilly niet aan de destijds geldende minimumnormen om in de database te worden opgenomen, omdat deze publicatie geen identificeerbare patiënt bevatte. In de conclusie van dit hoofdstuk onder B.3. vermelden de deskundigen:

“Uit het bovenstaande blijkt dat op grond van de beschikbare informatie voor juni 2003 op Eli Lilly niet de juridische of wetenschappelijke verplichting rustte om reeds voor dit tijdstip zelf nader onderzoek te doen naar de relatie tussen het gebruik van Permax en het optreden van gokverslaving. De ons bekende gegevens leiden naar onze mening ook niet tot de conclusie dat Eli Lilly zelf nader onderzoek zou hebben moeten verrichten.

De bevindingen uit ons literatuuronderzoek komen overeen met hetgeen in de literatuur vermeld staat. Molina merkt in zijn publicatie van maart 2000 op ‘To our knowledge, this association has not been described previously’. Daarna verschijnen er artikelen die een mogelijk verband tussen dopamine-agonisten beschrijven, maar deze hebben nog het karakter van een signaal, dat nadere bevestiging behoeft. Pas na 2003 verschijnen er publicaties die een duidelijk verband leggen tussen het gebruik van dopamine agonisten, zoals pergolide, en ontremming, zoals gokverslaving”

5.5.
Het betoog van [eiseres] dat de deskundigen uitsluitend onderzoek hebben gedaan naar de relatie tussen pergolide en pathologische gokverslaving gaat niet op. De deskundigen hebben conform de opdracht in hoofdstuk A.1.2. een overzicht gegeven van de in de literatuur beschreven gevallen waarin een verband wordt gelegd tussen dopamine agonisten in het algemeen en vervolgens hebben zij vermeld in hoeveel van deze gevallen het ging om pergolide. Ook in de samenvatting van dit hoofdstuk vermelden zij zowel het aantal gevallen van dopamine agonisten in het algemeen als de aantallen waarin specifiek sprake was van pergolide.

5.6.
Ook het feit dat Eli Lilly meldingen in de publicaties van Molina, Samantha & Stacy en Geschwandter die alle al vóór 2003 waren verschenen niet in haar waarschuwingssysteem heeft opgenomen, is geen reden om de conclusies van de deskundigen in twijfel te trekken. De deskundigen zijn van mening dat Eli Lilly haar handelwijze om deze meldingen uit 2000 op te nemen onder de datum in 2004, afdoende heeft verklaard. De deskundigen hebben in dit verband uiteengezet dat de vraag of een bepaalde wetenschappelijke publicatie door het zoeksysteem wordt gevonden afhankelijk kan zijn van de databases die zijn doorzocht, welke zoekmachine wordt gebruikt, of hoe de betreffende publicatie is geïndexeerd. Door de zoektochten periodiek te herhalen kunnen alsnog publicaties naar voren komen die eerder niet waren gevonden. Vervolgens hebben de deskundigen de antwoorden van de vragen gebaseerd op alle door hen gevonden informatie. Anders dan [eiseres] betoogt, hebben de deskundigen bij de beantwoording van de vraag of Eli Lilly aan haar verplichtingen had voldaan dus ook betrokken dat er in de publicaties van Molina, Samantha & Stacy en Geschwandter gevallen waren gemeld die Eli Lilly niet in haar database had opgenomen.

Verder ziet de rechtbank geen reden te twijfelen aan de conclusie van de deskundigen dat de melding in het abstract van Samantha & Stacy niet hoefde te worden meegenomen, omdat het ging om een niet identificeerbare patiënt. De enkele stelling van [eiseres] dat iedere in een serieus wetenschappelijk artikel besproken casus in het waarschuwingssysteem moet worden opgenomen, legt tegenover deze conclusie van de deskundigen onvoldoende gewicht in de schaal. Daar komt bij dat Eli Lilly aan de hand van het door haar overgelegde rapport van [X] heeft toegelicht dat een belangrijke reden dat onvolledige meldingen niet worden opgenomen in de bijwerkingendatabase is dat het niet mogelijk is met zekerheid uit te sluiten dat hetzelfde geval niet ook al direct als een valide melding in de bijwerkingen database zit. Als ‘duplicaatmeldingen’ niet kunnen worden herkend, dan kan de indruk ontstaan dat er meer meldingen zijn geweest dan werkelijk het geval is. De rechtbank ziet geen aanleiding te twijfelen aan de deze toelichting. Weliswaar is het door Eli Lilly overgelegde rapport van [X] een eenzijdig rapport dat op verzoek van Eli Lilly is opgesteld, maar dat wil niet zeggen dat aan (onderdelen van) een dergelijk rapport geen enkel belang toekomt.

5.7.
De deskundigen hebben in hun rapport het wettelijk kader gegeven waaraan Eli Lilly in het kader van geneesmiddelenbewaking moet voldoen. [eiseres] heeft dit toepasselijk wettelijk kader niet betwist, maar betoogt dat de deskundigen ten onrechte als uitgangspunt voor hun onderzoek hebben genomen dat een geneesmiddelenproducent de veiligheid van haar medicijnen alleen kan bewaken door monitoring van wetenschappelijke literatuur en meldingen van bijwerkingen. Een geneesmiddelenproducent kan volgens [eiseres] echter ook zelf (actief) onderzoek doen of initiëren. Volgens [eiseres] was er gelet op de gegevens uit de literatuur en de rapportage die [Y] in 2000 voor Eli Lilly heeft uitgebracht aanleiding om nader onderzoek te doen naar het verband tussen Permax en gokverslaving. Zij wijst er daarbij op dat [Y] expliciet in haar rapport heeft vermeld dat verder onderzoek naar een relatie tussen het gebruik van dopamine agonisten en pathologisch gokken nodig is.

5.8.
Gelet op de conclusie van de deskundigen dat Eli Lilly aan haar wettelijke verplichtingen tot geneesmiddelenbewaking heeft voldaan, diende [eiseres] haar standpunt dat Eli Lilly desondanks verplicht was nader onderzoek te doen met voldoende concrete feiten en omstandigheden te onderbouwen.

5.9.
Anders dan [eiseres] betoogt zijn de deskundigen bij hun onderzoek niet voorbijgegaan aan de mogelijkheid dat in het kader van geneesmiddelenbewaking op Eli Lilly (ook) de verplichting zou kunnen rusten dat zij zelf actief onderzoek zou moeten doen naar bijwerkingen van een geneesmiddel, maar hebben zij geconstateerd (B3, beantwoording van vraag b) dat - uitgaande van de wettelijke verplichting tot het monitoren van de bijwerkingen - er vóór juni 2003 op grond van de beschikbare gegevens, voor Eli Lilly geen aanleiding was tot het doen van nader onderzoek naar de bijwerking van gokverslaving. De rechtbank ziet in de door [eiseres] aangehaalde citaten uit het rapport van [Y] geen aanleiding om te twijfelen aan de conclusie van de deskundigen dat ook uit dit onderzoek geen verplichting tot nader onderzoek door Eli Lilly voortvloeide.

5.10.
In de algemene toelichting (hoofdstuk D van het rapport) vermelden de deskundigen:

“Wetenschappelijk publicaties zijn bedoeld om nieuwe inzichten (uiteraard zo goed mogelijk onderbouwd) te delen met anderen. Daarna zal blijken of het gestelde ook stand houdt. Er zijn meer vergelijkbare publicaties nodig om tot een conclusie te komen. Zo zijn in deze zaak de meeste publicaties zogenaamde ‘case reports’. Ze beschrijven een observatie en vormen een signaal. Een oorzakelijke relatie tussen geneesmiddel en bijwerking is daarmee nog niet onderbouwd. Het zijn vermoedens.

Bij de beoordeling van meldingen van bijwerking is van belang te weten in hoeverre een bijwerking, in dit geval pathologische gokverslaving, in de algemene populatie voorkomt. In een overzichtsartikel van Sanantelo (2013) wordt een percentage genoemd van 1,4% en 5.1% met referte naar een artikel uit 1999.

De introductie van het rapport van [Y] waarop [eiseres] zich beroept vermeldt:

“This document has been prepared following a request from the Swiss Regulatory Authority (IKS) to evaluate whether pergolide therapy is associated with the onset of mania and compulsive gambling, and the implications (if any) on the Swiss prescribing information”

[Y] heeft haar onderzoek verricht aan de hand van de destijds beschikbare informatie in de wetenschappelijke literatuur en de daarin genoemde meldingen.

Op pagina 6 in de samenvatting van het rapport vermeldt [Y] :

“Additional research is required to investigate the potential association between pathological gambling and correlates of dopamine”

en (op pagina 7)

“It is acknowledged that there is evidence to suggest that changes in de the dopaminergic system may be associated with aberrant substance-seeking behaviours and related disorders such as pathological gambling. Therefore, theoretically, dopaminergic drugs used in the treatment of Parkinson’s disease could cause increased stimulation of the dopaminergic reward systems, leading to subsequent impulsive behaviour. However, the role of dopamine in addictive and impulsive behaviours in man is not yet well understood, nor is the possible relationship between D2 receptor gene polymorphisms and behavioural tendencies. It is subsequently evident that further research would be necessary to show that patients with particular D2 gene polymorphism have an increased risk of impulsive and addictive behaviours when treated with dopaminergic agents.

Therefore, although a scientific hypothesis linking dopaminergic therapy to pathological gambling exists, it would be not rationale to change the prescribing information for pergolide on account of a theory ( ... )

Consequently further studies are required to investigate the potential association between pathological gambling and the cathecholamine system, before any assumptions about the association between dopaminergic drugs and pathological gambling in Parkinson’s disease patients can be made.”

5.11.
In hun brief van 15 december 2015 ter beantwoording van vragen van [eiseres] naar aanleiding van het conceptrapport, wijzen de deskundigen erop dat [Y] zich in zeer voorzichtige bewoordingen uitlaat, gelet op de weinige informatie die er op dat moment bekend is. Volgens de deskundigen moet de opmerking van [Y] dat er nog verder onderzoek nodig is naar de relatie tussen dopamine en stimulatie van het menselijke beloningssysteem, worden gezien in de context van haar wetenschappelijk onderzoek. Uit de hiervoor aangehaalde inleiding van het rapport van [Y] blijkt dat haar onderzoek plaatsvond naar aanleiding van de concrete vraag van de Zwitserse autoriteiten of er reden was om, gelet op de op dat moment bekende meldingen, de bijsluiter van Permax te wijzigen. De conclusie van [Y] was dat er weliswaar een wetenschappelijke hypothese is die een verband legt tussen medicatie met dopamine, maar dat de bijsluiter niet veranderd dient te worden op basis van een theorie. De opmerking van [Y] dat nader onderzoek is vereist (“required”), moet naar het oordeel van de rechtbank dan ook in die context worden gezien. [Y] heeft hiermee naar het oordeel van de rechtbank niet tot uitdrukking willen brengen dat de aanwijzingen voor een mogelijk verband tussen dopamine en gokverslaving zo sterk zijn dat er hoe dan ook nader onderzoek moet plaatsvinden, maar (slechts) dat - voordat enige veronderstellingen ("any assumptions") kunnen worden gemaakt over het verband ("association") tussen dopaminegeneesmiddelen en gokverslaving - verder onderzoek vereist (“required”) is. Ofwel: zij stelt niet dat nader onderzoek (naar een mogelijk verband tussen dopaminegeneesmiddelen en gokverslaving) noodzakelijk is, maar dat het een voorwaarde is voordat je uitspraken kunt doen over zo’n verband.

5.12.
Voorts heeft Eli Lilly uitvoerig onderbouwd dat, ook als zij destijds op grond van het rapport van [Y] aanleiding had gezien nader onderzoek te doen, een zelfstandig onderzoek door middel van een ‘clinical trial’ of een ‘observational cohortstudie’ praktisch niet mogelijk zou zijn geweest. Zij heeft er daarbij op gewezen dat het gaat om een bijwerking die zeer zelden voorkomt, terwijl gokverslaving onder de algemene bevolking vaak voorkomt; volgens het rapport van de deskundigen bij 1 tot 5% van de algemene bevolking. Onder verwijzing naar het rapport [X] heeft Eli Lilly toegelicht dat er ruim een miljoen proefpersonen zouden moeten deelnemen aan een dergelijk onderzoek.

5.13.
Op grond van het voorgaande is de rechtbank van oordeel dat hetgeen [eiseres] heeft aangevoerd onvoldoende is om te kunnen concluderen dat in 2000 uit de rapportage van [Y] voor Eli Lilly de verplichting voortvloeide om nader inhoudelijk onderzoek te doen naar de relatie tussen Permax en gokverslaving.

5.14.
Ook het betoog van [eiseres] dat reeds voorafgaand aan het op de markt brengen van Permax aanwijzingen waren dat er een relatie bestond tussen dopamine agonisten en pathologisch gokken, is onvoldoende reden om te concluderen dat Eli Lilly haar verplichtingen die voortvloeien uit het geneesmiddelenbewakingssysteem niet in nagekomen.

5.15.
Het onderzoek van [Z] e.a. uit 1997 waar [eiseres] naar verwijst, wordt ook beschreven in het deskundigenrapport (onder B.2.) De deskundigen vermelden hierover dat dit onderzoek gaat over gokverslaving in het algemeen, dus niet gerelateerd aan specifiek geneesmiddelengebruik bij de ziekte van Parkinson. De deskundigen hebben geconstateerd dat [Z] e.a.:

“suggereren dat het dopaminerge systeem dat betrokken is bij positieve en negatieve beloning, en het noraderenergene systeem dat is betrokken bij selectieve aandacht, mogelijk zijn veranderd bij mensen met een gokverslaving”

Uit deze bewoordingen leidt de rechtbank af dat de deskundigen van mening zijn dat het hier gaat om niet meer dan een vermoeden, waarover de deskundigen, zoals hiervoor al is vermeld, hebben toegelicht dat niet elk signaal/vermoeden reden is voor nader onderzoek.

5.16.
Verder vermeldt [eiseres] dat in de regeling die Eli Lilly in Canada heeft getroffen met groepen patiënten (“Class proceeding”) is gesteld dat reeds tijdens de klinische test van Permax in 1989 een (beperkt) aantal gebruikers te kampen kreeg met impulsief gedrag (zoals dwangmatig gokken, hypersexualiteit en dwangmatig shoppen). Deze enkele verwijzing naar de stelling die een van de partijen in een andere procedure heeft ingenomen is op zichzelf onvoldoende concreet. Maar ook indien het juist zou zijn dat er meldingen zijn gedaan van impulsief gedrag in het kader van de klinische studie in 1989, heeft [eiseres] niet aangetoond dat Eli Lilly om die reden verplicht was om na het op de markt brengen van Permax meer te doen dan monitoring van het geneesmiddel door middel van het bijhouden van de meldingen en de wetenschappelijke literatuur zoals zij heeft gedaan. [X] wijst er in punt 5 van zijn rapport op dat compulsieve gedragingen waaronder pathologisch gokken vaak voorkomen in de algemene bevolking, zodat niet uitgesloten kan worden dat er ook in klinische studies gevallen van pathologisch gokken kunnen worden gezien. Als deze niet statistisch vaker voorkomen in de behandelde groep dan in de controleroep, dan is er volgens hem geen aanwijzing in dergelijk onderzoek dat er een oorzakelijk verband is. [X] wijst er op dat als er wel een verschil was gezien, Eli Lilly dit ongetwijfeld zelf al bij de registratieaanvraag als mogelijke bijwerking had voorgesteld, of dat de registratieautoriteiten bij hun beoordelingen van het registratiedossier hier vragen over hadden gesteld, maar dat is niet gebeurd. De rechtbank ziet geen reden te twijfelen aan deze toelichting van [X] .

Verder is van belang dat de deskundigen in hoofdstuk A.2 van het rapport hebben gemeld de uit de twee “PSUR’s” die Eli Lilly over de periode tot en met juni 2003 heeft ingediend is gebleken dat er vóór 2000 geen gevallen aan Eli Lilly zijn gerapporteerd die zijn terug te voeren op gokverslaving. [eiseres] beschikte in het kader van het onderzoek door de deskundigen over alle “PSUR’s” die Eli Lilly heeft uitgebracht vanaf 1988 en heeft daarin kennelijk niet meer of andere meldingen gevonden dan waar de deskundigen vanuit zijn gegaan.

Het voorgaande leidt tot de conclusie dat zelfs indien het zo zou zijn dat de uitkomsten van het klinische onderzoek in 1989 aanleiding was tot een vermoeden van gokverslaving, er in de periode daarna tot 2000 geen signalen waren die dit vermoeden bevestigden.

5.17.
De stelling van [eiseres] dat het geringe aantal meldingen kan worden verklaard doordat gokverslaving een aandoening is die niet gemakkelijk zal worden gemeld door de betreffende patiënt, zodat in de wetenschappelijke literatuur geen rekening is gehouden met onderrapportage, brengt de rechtbank niet tot een ander oordeel. [eiseres] heeft dit punt niet naar voren gebracht naar aanleiding van het conceptrapport van de deskundigen. Ook al zou juist zijn dat niet alle gevallen van gokverslaving zijn meegenomen in de literatuur en database, valt niet in te zien dat Eli Lilly anders had moeten handelen dan zij heeft gedaan. Zoals hiervoor is overwogen heeft Eli Lilly uiteengezet dat aan een onderzoek zonder dat daarvoor een concrete aanleiding is de nodige haken en ogen zitten. De suggestie van [eiseres] om vragenlijsten aan alle patiënten te sturen heeft Eli Lilly weerlegd door er op te wijzen dat de manier waarop de bijwerkingen worden gemonitord wettelijk is geregeld en gericht is op meldingen uit de hele wereld, zodat het niet logisch is om daarnaast een parallel onderzoeksysteem op te zetten.

5.18.
Op grond van al hetgeen hiervoor is overwogen volgt de rechtbank de conclusies van de deskundigen dat uit de beschikbare literatuur en meldingen van bijwerkingen voor Eli Lilly niet de verplichting voortvloeide om zelf nader onderzoek te doen naar het verband tussen Permax en gokverslaving. Omdat de vóór 2003 bekende signalen onvoldoende duidelijk waren om een dergelijk verband aan te kunnen nemen was er voor Eli Lilly geen aanleiding reeds vóór 2003 een waarschuwing in de bijsluiter op te (laten) nemen. Daarbij is ook in aanmerking genomen dat Eli Lilly naar voren heeft gebracht dat het gaat om effectief waarschuwen. Indien er teveel wordt gewaarschuwd zonder dat er voldoende duidelijkheid is, bestaat het risico dat het geneesmiddel niet meer wordt voorgeschreven en gaat het waarschuwen ten koste van degenen die baat hebben bij het geneesmiddel. Dit standpunt is in lijn met de aanbeveling in het rapport van [Y] om de bijsluiter niet te veranderen op basis van een theoretische aanname.

5.19.
Het voorgaande leidt tot de slotsom dat het handelen van Eli Lilly niet onrechtmatig is ten opzichte van [eiseres] en dat zij dus niet aansprakelijk is voor de door [eiseres] gestelde schade. De vraag of er causaal verband bestaat tussen het gebruik van Permax en de gokverslaving van [eiseres] kan daarom onbesproken blijven.

5.20.
De vorderingen zullen worden afgewezen.ECLI:NL:RBMNE:2018:5185

1 Het Europees Geneesmiddelenbureau, of EMA (European Medicines Agency) is een agentschap van de Europese Unie, De EMA ondersteunt een aantal wetenschappelijke comités in hun werk waaronder de CHMP - Committee on Human Medicinal Products. Dit is het wetenschappelijk comité dat aanvragen voor nieuwe geneesmiddelen in Europa, via de Centrale Procedure, beoordeelt. De Pharmacovigilance Working Party (PhVWP) is een werkgroep van de Committee on Human Medicinal Products en brengt advies uit over de risico's van geneesmiddelen na toelating op de Europese markt.