GHARL 150621 geen schending waarschuwingsplicht door fabrikant Seroxat, overigens geen causaal verband (2)

GHARL 150621 geen schending waarschuwingsplicht door fabrikant Seroxat, overigens geen causaal verband
“off label” Seroxat voorschrijven is eigen verantwoordelijkheid van de voorschrijvend huisarts
- seroxatclaim; vordering op grond van productaansprakelijkheid ruimschoots vervallen

in vervolg op
RBMNE 300518geneesmiddelenfabrikant heeft onrechtmatig gehandeld door niet te waarschuwen voor bijwerkingen van Seroxat voor jongeren;
- vordering op grond van productaansprakelijkheid vervallen

zie ook https://www.letselverhalen.nl/stichting-seroxatclaim

2
De feiten

Over [geïntimeerde]

2.1
is geboren in 1985. Op 26 juni 2001 (hij was toen ruim 15 jaar) heeft hij zich tot zijn huisarts gewend met de volgende klachten (volgens het huisartsenjournaal): Depressief volgens pedagoog school en psychiater. Psych wilde lab TSH en Hb. Vader 3 jr gelden overleden hartstilstand. De diagnose luidde dat sprake was van een reactieve depressie. De huisarts heeft toen 28 tabletten Seroxat 20 mg voorgeschreven, met een controle na vier weken. Deze medicatie is (ook weer volgens het huisartsenjournaal) herhaald op 23 juli 2001, 24 augustus 2001 en 28 september 2001. Bij 28 oktober 2001 staat vermeld: tel moeder 22.00 uur: Van huis gevlucht naar vriendin met mes in hand. Wil de zich van kant maken. Neemt seroxat sosm in. Nog Erg depressief. Wil niet meer thuis komen, wil niet meer naar Emergis. Op 29 oktober 2001 heeft de huisarts nog 14 tabletten Seroxat 20 mg voorgeschreven. Bij 31 oktober 2001 staat vermeld dat er telefonisch contact is geweest met een psychiater van Eleos en verder: Posttraumatische stress stoornis, depressief en serieus suicidaal (homosex. misbruikt en vader dood gevonden), ruzie met moeder (oa. afzetten tegen geloof). Zou eigenlijk opgenomen moeten worden in Itaka, maar wil dat zelf niet. Bij nieuwe crisis via RIAGG aandringen op opname desnoods met IBS. Heeft buiten seroxat, phenergan drank 30 ml an. Op 16 november 2001 heeft de huisarts 30 tabletten Paroxetin Dumex 20 mg voorgeschreven. Bij 28 november 2001 staat vermeld dat volgens informatie verkregen van de psychiater sprake is van een rouwreactie en posttraumatische stressstoornis en dat er een intake is gepland bij Ithaka. Op 21 december 2001 zijn wederom 30 tabletten Paroxetin Dumex 20 mg voorgeschreven en dat is zo doorgegaan in de maanden daarna tot en met mei 2002. Bij 4 januari 2002 staat onder meer: Behandeling nu om de 2 wk in Goes en Dordt via Eleos. Moest overleggen seroxat door of hoger. Neemt bij veel stress promethazine erbij. Gaat wel beter. ( ... ) Door seroxat 20. Uit het huisartsenjournaal blijkt niet dat daarna weer of opnieuw paroxetine (Seroxat of Dumex) is voorgeschreven. Op 28 juni 2002 is de huisarts overgegaan tot het voorschrijven van Fluvoxamine 50 mg tabletten tot en met 28 februari 2003. Het huisartsenjournaal stopt bij 18 maart 2003; méér pagina’s heeft [geïntimeerde] niet overgelegd.

Over GSK

2.2
GSK is producent en vergunninghouder van het middel Seroxat, dat op 17 juni 1991 door haar rechtsvoorganger op de markt is gebracht na goedkeuring van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). Het hoofdkantoor van GSK is gevestigd in Londen (VK); procespartij is de Nederlandse dochteronderneming van GSK gevestigd te Zeist.

Over Seroxat en andere SSRI’s.

2.3
Seroxat is een antidepressivum behorend tot de subklasse serotonineheropnameremmers (ook wel SSRI’s genoemd). De werkzame stof van Seroxat is paroxetine. Voor Seroxat is, na goedkeuring van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG), productinformatie voor artsen vastgelegd in een Summary of Product Characteristics (afgekort als SPC); ten behoeve van de patiënten/gebruikers is in de bijsluiter, die met het geneesmiddel wordt verpakt, informatie gegeven.

2.4
In de (eerste) productinformatie (Deel IB) van juni 1991 is onder “Dosering en gebruik” onder meer opgenomen: Het gebruik van Seroxat bij kinderen wordt afgeraden, aangezien de veiligheid en werkzaamheid van dit middel in deze patiëntengroep niet is vastgesteld.

2.5
In de SPC van 23 augustus 1999 staat onder 4.2 (“Dosering en wijze van toediening”) onder meer opgenomen:

Ouderen

De aanbevolen dosering bedraagt 20 mg per dag ( ... ).

Kinderen

Het gebruik van Seroxat bij kinderen wordt afgeraden, aangezien de veiligheid en werkzaamheid van dit middel in deze patiëntengroep niet is vastgesteld.

Onder 4.4 (“Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik”) staat onder meer:

In verband met mogelijk suicidaal gedrag wordt aangeraden de kleinst mogelijke hoeveelheid tabletten Seroxat voor te schrijven. De mogelijkheid tot het doen van een suicidepoging is inherent aan het ziektebeeld depressie en kan blijven bestaan tot belangrijke verbetering is opgetreden.

En onder 4.8 (“Bijwerkingen”) is onder meer opgenomen:

Depressieve patiënten vertonen een groot aantal symptomen die samenhangen met of afhankelijk zijn van de klinische status van de ziekte. Het is daarom soms moeilijk te bepalen of de waargenomen symptomen voorkomen uit de ziekte zelf of een gevolg zijn van de bijwerkingen van Seroxat.

2.6
Naast Seroxat, dat door GSK op de markt is gebracht, zijn ook andere SSRI’s op de markt gekomen. De door [geïntimeerde] in 2002-2003 gebruikte medicatie Paroxetin Dumex is gebaseerd op dezelfde werkzame stof paroxetine; de aan [geïntimeerde] voorgeschreven medicatie Fluvoxamine bevat een andere werkzame stof. Beide geneesmiddelen zijn niet geproduceerd door GSK. Andere medicatie die nog werd voorgeschreven/gebruikt voor behandeling van depressie (ook bij adolescenten) behoorden tot de groep tricyclische antidepressiva (TCA’s), zoals imipramine.

De wetenschappelijke studies met betrekking tot Seroxat

2.7
GSK heeft in de periode 1994-2002 negen pediatrische “clinical trials” laten uitvoeren naar de werking van paroxetine/Seroxat bij minderjarigen; de uitkomsten hiervan zijn (ook) terug te vinden op de website van GSK. De eerste “clinical trial”, genaamd “Study 329”, is gestart in april 1994 en afgerond in februari 1998. Hierover is door Martin B. Keller e.a. gepubliceerd in juli 2001 in het wetenschappelijke tijdschrift Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry (JAACAP).

Study 329

2.8
Uit het artikel in JAACAP blijkt het volgende. In de samenvatting (Abstract) staat vermeld: Objective: To compare paroxetine with placebo and imipramine with placebo for the treatment of adolescent depression. Method: After a 7- to 14-day period, 275 adolescents with major depression began 8 weeks of double-blind paroxetine (20-40 mg), imipramine ( ... ), or placebo. ( ... ) Results: Paroxetine demonstrated significantly greater improvement compared with placebo (…). The response to imipramine was not significantly different from placebo for any measure. Neither paroxetine nor imipramine differed significantly from placebo on parent- or self-rating measures. ( ... ) Conclusions: Paroxetine is generally well tolerated and effective for major depression in adolescents.

In dit onderzoek zijn ook de bijwerkingen van paroxetine beschreven. Zo staat vermeld onder het kopje “Adverse Effects”: Paroxetine was generally well tolerated in this adolescent population, and most adverse effects were not serious. The most common adverse effects reported during paroxetine therapy were headache, nausea, dizziness, dry mouth, and somnolence… . ( ... ). Serious adverse effects occurred in 11 patients in the paroxetine group, 5 in the imipramine group, and 2 in the placebo group. An event was defined as serious if it resulted in hospitalization, was associated with suicidal gestures, or was described by the treating physician as serious. The serious adverse effects in the paroxetine group consisted of headache during discontinuation taper (1 patient) and various psychiatric events (10 patients): worsening depression (2) emotional lability (e.g., suicidal ideation/gestures (5); conduct problems or hostility (e.g., aggressiveness, behavioral disturbance in school (2); and euphoria/expansive mood (1).

Voorts wordt in het artikel aandacht besteed aan de klinische behandeling voor depressie bij adolescenten (onder het kopje Clinical implications): Major depression in adolescents is an increasingly recognized clinical problem that is remarkably understudied. The majority of treatment studies involve the tricyclic antidepressants. Because these agents are associated with poor efficacy and cardiovascular adverse effects, their use is not recommended. ( ... ) Despite some methodological limitations, resulting in a high placebo response rate (…), our study demonstrates that treatment with paroxetine results in clinically relevant improvement in depression scores.

Voor GSK UK vormden de zes gevallen van emotionele labiliteit aanleiding voor nader onderzoek, zo heeft GSK onbestreden aangevoerd.

In een latere publicatie in 2008 is deze “Study 329” bekritiseerd in een artikel genaamd “Clinical trials and drug promotion: Selective reporting of study 329” dat is opgenomen in het International Journal of Risk & Safety in Medicine 20 (2008) 73-81. In de conclusie staat vermeld: Since the publication of the results of study 329 in 2001, suspicions have emerged about its selective reporting… ( ... ). The documents reveal that the published conclusions of study 329 and information provided by GSK to health professionals understated adverse effect rates and emphasized post-hoc measures that were not consistent with the unpublished, protocol-defined primary and secondary outcomes. Funding: none.

De uitkomsten/conclusies na andere studies

2.9
De tweede “clinical trial” is genaamd “Study 377” en werd ook eind 1998 afgerond, maar is niet gepubliceerd. “Study 377” richtte zich op het vergelijken van de werkzaamheid en bijwerkingen bij de (minderjarige) deelnemers die met Seroxat waren behandeld en de deelnemers die een placebo toegediend hadden gekregen. Op basis van de data bleken de verschillen tussen Seroxat en een placebo niet statistisch significant. Er bleken geen aanwijzingen van bijwerkingen wat betreft de emotionele labiliteit, zo volgt ook onbestreden uit de verklaring (“Written statement”) van dr. Trevor Gibbs van 8 februari 2019. “Study 701” is medio 2001 afgerond en is ook niet gepubliceerd. GSK heeft nog zes andere “clinical trials” laten uitvoeren, waarvan de laatste is afgerond in oktober 2002. Uit deze studies bleek dat Seroxat niet een duidelijk effectieve werking had bij minderjarigen; wel bleek na een meta-analyse van deze studies eind 2002 een verhoogd suïcide risico bij minderjarigen. GSK heeft op 21 mei 2003 melding gemaakt van deze bijwerking (verhoogd suïcide risico) aan de Engelse toezichthouder Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA). Daarop heeft de MHRA vervolgonderzoek verricht en op 10 juni 2003 een brief gestuurd aan de Engelse artsen waarin gewaarschuwd werd voor het gebruik van Seroxat door kinderen. In navolging hiervan heeft het (Nederlandse) CBG in een bericht van 10 december 2003 gemaand tot voorzichtigheid bij gebruik van SSRI’s bij kinderen met depressieve stoornissen. Het CBG meldde in dit bericht ook dat de uitkomst van de Europese discussie hierover werd afgewacht voordat eventuele aanvullende maatregelen zouden worden genomen.

Verdere ontwikkelingen in en na 2003

2.10
In de SPC van Seroxat van juni 2003 is over het gebruik door kinderen/adolescenten onder meer opgenomen (onder 4.1): Seroxat is niet geïndiceerd voor gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Gecontroleerde klinische onderzoeken hebben geen effect kunnen aantonen en ondersteunen het gebruik van Seroxat bij de behandeling van kinderen of adolescenten met depressies niet. Daarnaast werd (onder 4.8) expliciet toegevoegd: In klinisch onderzoek bij kinderen zijn de volgende bijwerkingen gezien in een frequentie van tenminste 2% van de patiënten en [treden] minstens tweemaal zo vaak op als bij placebo: Verminderde eetlust, tremor, zweten, hyperkinesie, vijandigheid, agitatie, emotionele zwakte (waaronder huilen, stemmingswisselingen, zichzelf schade toebrengen, gedachten over zelfmoord en poging tot zelfmoord). Gedachten over zelfmoord en poging tot zelfmoord werden voornamelijk gezien in klinisch onderzoek bij adolescenten met depressie.

In 2003 is na de waarschuwing van het MHRA in Europa een discussie ontstaan over het gebruik van SSRI’s bij kinderen, in het bijzonder wat betreft de veiligheid en de werkzaamheid daarvan. Op 22 april 2004 heeft het Europees geneesmiddelenagentschap (EMEA/CPMP) besloten een waarschuwing te publiceren met betrekking tot het voorschrijven van paroxetine bij de behandeling van kinderen en adolescenten onder de 18 jaar. Uit klinische studies was gebleken dat in deze leeftijdsgroep een hogere frequentie van suïcidaal gedrag en agressiviteit is geconstateerd en bovendien werd de werkzaamheid niet voldoende aangetoond.

2.11
In augustus 2015 is “Study 329” aan een heranalyse onderworpen en bekritiseerd; de conclusie luidde: …our reanalysis of Study 329 showed no advantage of paroxetine or imipramine over placebo in adolescents with symptoms of depression on any of the prespecified variables. Naar aanleiding van deze publicatie heeft het CBG weer een nieuwsbericht gepubliceerd op 21 september 2015. De herhaalde waarschuwing hield in dat paroxetine niet moet worden voorgeschreven aan en gebruikt door kinderen en jongeren tot 18 jaar.

Aansprakelijkstelling

2.12
Bij brief van 22 juli 2016 heeft de advocaat van [geïntimeerde] GSK aansprakelijk gesteld voor de (materiële en immateriële) schade als gevolg van het gebruik en de bijwerkingen van Seroxat. GSK heeft aansprakelijkheid afgewezen.

3
De procedure bij de rechtbank

3.1
Met de inleidende dagvaarding van 20 februari 2017 heeft [geïntimeerde] GSK in rechte betrokken. [geïntimeerde] heeft gesteld dat hij als gevolg van het gebruik van Seroxat op jonge leeftijd schade heeft geleden: naast het ontstaan van emotionele gedragsstoornissen (hij werd angstig en agressief, vertoonde oppositioneel gedrag en woede en hij verloor langzaam maar zeker zijn realiteitszin), kreeg hij suïcidale gedachten en ondernam hij op 14-jarige leeftijd zijn eerste poging tot zelfdoding. Door onder meer forse agressie is hij permanent van school verwijderd en uit huis geplaatst. Het gebruik van Seroxat en de gevolgen daarvan hebben tot een maatschappelijk disfunctioneren geleid. Hij heeft inmiddels zes zware depressies en vijf pogingen tot zelfdoding achter de rug. [geïntimeerde] heeft schadevergoeding gevorderd primair op de grondslag van productaansprakelijkheid (het in het verkeer brengen van een gebrekkig medicijn, alsmede schending van de informatieplicht door GSK over de haar bekende ernstige bijwerkingen van Seroxat bij gebruik door kinderen en adolescenten) en subsidiair op de grondslag van onrechtmatig handelen. [geïntimeerde] stelt dat er causaal verband bestaat tussen het gebruik van Seroxat en de bij hem opgetreden, blijvende gezondheidsschade. Hij heeft hiervoor een verklaring voor recht gevorderd. Voor het vaststellen van de omvang van de schade heeft hij verwijzing naar de schadestaat gevorderd. GSK heeft een en ander gemotiveerd weersproken.

3.2
De rechtbank heeft in het vonnis van 30 mei 2018 (ECLI:NL:RBMNE:2018:2298) de vordering op basis van de primaire grondslag afgewezen, omdat de vervaltermijn van tien jaren (zoals verwoord in artikel 6:191 lid 2 BW) inmiddels ruimschoots was overschreden. Voor doorbreking van deze vervaltermijn (naar de maatstaven van artikel 6:248 lid 2 BW en/of artikel 6:2 lid 2 BW) heeft de rechtbank geen aanleiding gevonden. De rechtbank heeft de vordering van [geïntimeerde] op de subsidiaire grondslag (wel) toegewezen met voorbijgaan aan het door GSK gevoerde verjaringsverweer: GSK heeft ondanks haar kennis van de resultaten/uitkomsten van “Study 329” (en naar mag worden aangenomen “Study 377”) niet eerder dan in 2003 gewaarschuwd voor mogelijke (zelfmoord)risico’s bij gebruik van paroxetine, aldus de rechtbank. GSK heeft daarom jegens [geïntimeerde] gehandeld in strijd met de zorgvuldigheid die volgens het ongeschreven recht in het maatschappelijk verkeer betaamt en daarmee dus onrechtmatig. De verklaring voor recht is toegewezen, alsmede de verwijzing naar de schadestaat.

4
De beoordeling in hoger beroep

De bezwaren van GSK (en [geïntimeerde] ) tegen het vonnis

4.1
De grieven/bezwaren van GSK vallen in vier onderwerpen uiteen; GSK stelt daartoe dat de rechtbank ten onrechte heeft geoordeeld dat GSK: a. op basis van “Study 329” in 1998 wetenschap had van een verhoogd suïcide risico bij gebruik van Seroxat door jongeren; b. in 2001 meer wetenschap had van de risico’s dan uit het artikel in JAACAP blijkt; c. op basis van “Study 329” gebruikers en voorschrijvend artsen eerder dan 2003 had moeten waarschuwen en ten slotte onder d.: dat de vordering van [geïntimeerde] is verjaard. [geïntimeerde] heeft voorwaardelijk incidenteel hoger beroep ingesteld indien het hof zou oordelen dat de vordering van [geïntimeerde] is verjaard. Daarnaast heeft GSK aangevoerd dat de door [geïntimeerde] vermelde klachten zoals depressie/depressieve stoornis met vitale kenmerken, suïcidaliteit/suïcidale gedachten en verlies van realiteitszin ook het gevolg kunnen zijn van de ziekte depressie zelf, zo verstaat het hof.

De kern van de zaak en de beoordeling door het hof

4.2
Het hof heeft te oordelen over de vraag of GSK tegenover [geïntimeerde] onrechtmatig heeft gehandeld (artikel 6:162 BW), in het bijzonder wat betreft de onderwerpen onder a. tot en met c. (hierboven vermeld) die zien op schending van de waarschuwingsplicht door GSK. Volgens [geïntimeerde] had GSK al tijdens het onderzoek “Study 329” en dus in ieder geval voordat [geïntimeerde] medio 2001 Seroxat voorgeschreven kreeg, voorschrijvende artsen en het publiek moeten waarschuwen voor het gebruik van Seroxat bij jongeren en in het bijzonder moeten wijzen op de ernstige bijwerkingen van onder meer agressie en suïcide. En daarnaast had GSK ook moeten wijzen op het ontbreken van de genezende werking voor kinderen en jongeren.

Anders dan de rechtbank oordeelt het hof dat GSK haar waarschuwingsplicht niet heeft geschonden en dus niet onrechtmatig heeft gehandeld tegenover [geïntimeerde] . Het hof motiveert dat hieronder als volgt.

Het gebruik van paroxetine (Seroxat) door minderjarigen in het algemeen – en door [geïntimeerde] in het bijzonder

4.3
Vanaf het moment dat Seroxat op de markt kwam in 1991 is in de productinformatie opgenomen dat het gebruik van Seroxat bij kinderen wordt afgeraden omdat “de veiligheid en werkzaamheid” hiervan niet is vastgesteld bij “deze patiëntengroep”. Deze waarschuwing is in de productinformatie voor artsen (augustus) 1999 herhaald en tevens is daarin gewezen op mogelijk suïcidaal gedrag bij inname van Seroxat (onder het kopje ‘speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik’). Eveneens is vermeld dat een suïcidepoging inherent is aan het ziektebeeld depressie en ook dat de (andere) bijwerkingen van Seroxat lijken op de symptomen die voortkomen uit de ziekte zelf.

De klinische studies die zijn gedaan naar de werking van SSRI’s met de werkzame stof paroxetine bij minderjarigen hebben in 2003 geleid tot de conclusie dat in deze leeftijdsgroep een hogere frequentie van suïcidaal gedrag en agressiviteit is geconstateerd en dat bovendien de werkzaamheid van paroxetine bij deze leeftijdsgroep niet voldoende was aangetoond. Daarna, in april 2004, heeft het Europees geneesmiddelenagentschap besloten een waarschuwing te publiceren over het gebruik van paroxetine bij de behandeling van kinderen en adolescenten onder de 18 jaar, welke waarschuwing is overgenomen door het CBG.

4.4
Een geneesmiddel, zoals Seroxat, kan ook door een arts worden voorgeschreven aan een patiënt voor een andere toepassing dan waarvoor het (goedgekeurde) geneesmiddel op de markt is gebracht. Men spreekt dan van “off label” gebruik. Uit de hiervoor genoemde productinformatie uit 1991 en 1999 volgt genoegzaam dat Seroxat niet bedoeld was voor gebruik door kinderen/jeugdigen. Over het voorschrijven van antidepressiva aan kinderen en jeugdigen heeft prof. dr. W.A. Nolen in zijn rapport van 30 juni 2017 geschreven: Samenvattend werd in 2001 in de richtlijnen over depressie, de toepassing van antidepressiva bij kinderen en jeugdigen niet afgeraden. Het was in 2001 niet ongebruikelijk dat kinder- en jeugdpsychiaters SSRI's, waaronder paroxetine, voorschreven aan kinderen en jeugdigen met een depressie. Hierbij was dan wel sprake van zogenoemd off-label gebruik. Pas in 2009 werd voor het eerst in de richtlijnen over depressie het gebruik van antidepressiva afgeraden bij kinderen en jeugdigen. Ingeval de arts toch (off-label) een antidepressiva wilde voorschrijven werd de SSRI fluoxetine als eerste stap en de SSRI's sertraline of citalopram als tweede stap aangeraden. De SSRI paroxetine werd niet meer aangeraden, enerzijds vanwege het ontbreken van bewijs van werkzaamheid bij kinderen en jeugdigen, en anderzijds vanwege de bijwerkingen, waaronder het risico van suicidaliteit. Deze conclusie/samenvatting in het rapport van Nolen is door [geïntimeerde] niet (gemotiveerd) bestreden.

4.5
Aan [geïntimeerde] is door diens huisarts op 26 juni 2001 (hij was toen ruim 15 jaar) Seroxat voorgeschreven in de (voor volwassenen) gebruikelijke dosering van 20 mg. De huisarts is daarbij afgegaan op de diagnose van de schoolpedagoog en de psychiater dat sprake was van een (reactieve) depressie. Er is sprake geweest van “off label” gebruik, nu [geïntimeerde] Seroxat voorgeschreven heeft gekregen terwijl in de productinformatie (voor de arts) was opgenomen dat gebruik van Seroxat bij kinderen wordt afgeraden. Bij “off label” gebruik is de arts verantwoordelijk voor het buiten de goedgekeurde registratievoorwaarden voorschrijven van een geneesmiddel, aldus schrijft drs. A.P. Meiners (senior medisch adviseur farmacovigilantie) onbestreden in het deskundigenrapport van 30 januari 2019.

Uit het huisartsenjournaal blijkt voorts dat tot 16 november 2001 door de huisarts Seroxat is voorgeschreven; dit betreft dus een gebruik van bijna vijf maanden. [geïntimeerde] stelt weliswaar dat hij Seroxat heeft voorgeschreven gekregen/gebruikt tot eind 2004, maar dat blijkt in ieder geval niet uit het huisartsenjournaal; zijn stelling is daarmee niet onderbouwd. Hetzelfde geldt voor zijn stelling dat de dosering (van 20 mg) is verhoogd: ook dat blijkt niet uit het huisartsenjournaal. Wél is de dosering van fluvoxamine opgehoogd na het gebruik van Seroxat. Andere medische gegevens dan het uittreksel uit het huisartsenjournaal heeft [geïntimeerde] niet overgelegd, ook niet in hoger beroep, zodat het hof voorbijgaat aan deze niet onderbouwde stellingen. Onbetwist staat vast dat [geïntimeerde] na 16 november 2001 andere SSRI’s dan Seroxat heeft voorgeschreven gekregen met de werkzame stoffen paroxetine en fluvoxamine.

4.6
Uit het huisartsenjournaal blijkt dat [geïntimeerde] op 28 oktober 2001 (toen hij net 16 jaar was geworden) een (eerste) zelfmoordpoging wilde doen; hij gebruikte toen vier maanden Seroxat. De psychiater heeft dat nadien beschreven als “serieus suïcidaal”. [geïntimeerde] heeft ter comparitie bij de rechtbank op 20 maart 2018 verklaard dat hij zich vergist heeft in zijn leeftijd (14 jaar) toen hij de eerste zelfmoordpoging ondernam, maar dat het in ieder geval ná het gebruik van Seroxat was en niet daarvóór. Zijn verklaring strookt in ieder geval met het huisartsenjournaal.

De waarschuwingsplicht van GSK

4.7
Er is sprake van een schending van de waarschuwingsplicht van GSK als GSK deze waarschuwing (wat betreft werkzaamheid en bijwerkingen) heeft nagelaten terwijl dat op grond van de (eerste) uitkomsten van de studies wel geboden was; GSK heeft daarmee dan gehandeld in strijd met hetgeen volgens ongeschreven regels in het maatschappelijk verkeer betaamt en daarmee onrechtmatig.

Bij het op de markt brengen van Seroxat in 1991 is in de eerste versie van de productinformatie (SPC) opgenomen dat het gebruik door kinderen wordt afgeraden aangezien de veiligheid en werkzaamheid hiervan bij deze patiëntengroep niet is vastgesteld. In de productinformatie van 1999 wordt deze waarschuwing herhaald en wordt ook aangeraden om de kleinst mogelijke hoeveelheid tabletten voor te schrijven in verband met mogelijk suïcidaal gedrag. Ook wanneer GSK al vóór de JAACAP publicatie in 2001 bekend was met de uitkomsten van het onderzoek, hetgeen door GSK wordt betwist, was er naar het oordeel van het hof geen reden voor GSK om al tijdens of kort na afronding van “Study 329” (1994-1998) de artsen en/of het publiek nader te waarschuwen voor het gebruik van Seroxat door kinderen/jongeren vanwege de toename van de kans op suïcidaliteit en de geringe werking van Seroxat. Het hof motiveert dit oordeel als volgt.

4.8
Juist omdat de werking van paroxetine (Seroxat) niet klinisch onderzocht was op gebruik door minderjarigen/adolescenten heeft GSK in de jaren 1994-2002 hiernaar onderzoek laten verrichten. Het gegeven dat GSK deze studies mogelijk maakte door financiering hiervan (een niet ongebruikelijk gegeven) maakt niet dat deze onderzoeken daarom niet onafhankelijk werden uitgevoerd door de wetenschappers. Dat kan onder omstandigheden anders zijn, maar zodanige omstandigheden zijn in deze procedure onvoldoende naar voren gebracht. De vermelding in de kritische studie uit 2008 dat sprake is van “suspicions” van “selective reporting” door GSK acht het hof niet toereikend om tot een ander oordeel te komen. In “Study 329” wordt naast de melding van “adverse effects” ook melding gemaakt van “serious adverse effects” bij elf deelnemers waaronder emotionele labiliteit (bijvoorbeeld in vijf gevallen suïcidale gedachten/gedragingen en in twee gevallen gedragsproblemen). In het artikel zelf wordt hieraan geen verdere aandacht besteed en/of worden hieraan geen conclusies verbonden; de focus van het onderzoek (en het artikel) ligt vooral op de effectiviteit van het gebruik van paroxetine door minderjarigen/adolescenten in vergelijking met het gebruik van imipramine (een tricyclisch antidepressivum), zo begrijpt het hof.

Zelfs al zou GSK al vóór de publicatie van het onderzoek in juli 2001 kennis hebben genomen van de resultaten van het onderzoek, dan geeft de (enkele) constatering dat bij vijf deelnemers sprake is geweest van suïcidale gedachten/gedragingen onvoldoende aanknopingspunten voor het aannemen van een waarschuwingsplicht van GSK, waarbij het hof ook betrekt het gegeven dat suïcidale gedachten/gedrag ook het gevolg kunnen zijn van de onderliggende ziekte zelf en dat in de productinformatie een speciale waarschuwing werd gegeven voor mogelijk suïcidaal gedrag (bij volwassenen). De uitkomsten van de andere studies (“Study 377” en “Study 701”) zagen op de (niet-)werkzaamheid van Seroxat bij kinderen en adolescenten en niet op een verhoogd suïciderisico, althans dat is niet gesteld of gebleken. Pas na de meta-analyse van de verschillende studies (eind 2002) bleek wel van een verhoogd suïcide risico bij minderjarigen, zoals GSK ook erkent, en deze uitkomst (naast de niet duidelijk effectieve werking voor minderjarigen) heeft ertoe geleid dat GSK in mei 2003 de Britse toezichthouden (MHRA) hiervan op de hoogte heeft gesteld. [geïntimeerde] heeft Seroxat voorgeschreven gekregen tot medio november 2001, dat was voordat uit de meta-analyse bleek van een verhoogd suïcide risico. In die periode (juni-november 2001) behoefden ook de artsen die Seroxat mogelijk ook “off label” voorschreven niet door GSK gewaarschuwd te worden.

4.9
Daar komt bij dat in de productinformatie in 1999 gebruik van Seroxat door kinderen werd afgeraden, omdat de veiligheid (waaronder ook het verhoogde suïcidegevaar begrepen kan worden volgens het hof) en werkzaamheid (waaronder ook de niet-werkzaamheid begrepen kan worden volgens het hof) voor gebruik door kinderen/adolescenten niet vastgesteld kon worden. Seroxat was immers alleen voorgeschreven voor gebruik door volwassenen en er werd al in 1999 de waarschuwing gegeven voor het risico op suïcidaliteit (bij volwassenen), alhoewel niet bekend of niet zeker was of het (verhoogde) suïciderisico een gevolg was van de medicatie (bijwerking) of een gevolg van de ziekte (depressie) zelf. Een ‘extra’, generieke waarschuwing zoals [geïntimeerde] die voorstaat naast de al bestaande waarschuwing in de productinformatie was voor GSK niet geboden (nog steeds ervan uitgaande dat GSK in die periode op de hoogte was van de uitkomsten van het onderzoek voordat deze in juli 2001 gepubliceerd werden); het nalaten van deze door [geïntimeerde] gewenste waarschuwing kan daarom niet als onrechtmatig worden gekwalificeerd.

4.10
Concluderend oordeelt het hof dat GSK niet gehouden was om in verband met de uitkomsten van “Study 329” en de andere afgeronde studies in 2001 (in de periode juni-november 2001 toen [geïntimeerde] Seroxat gebruikte) of eerder een ‘extra’, generieke waarschuwing af te geven voor de mogelijke risico’s voor het gebruik door minderjarigen (dan wel dat Seroxat geen effectieve werking had); Seroxat werd immers in de productinformatie voor artsen in 1991 en in 1999 al uitdrukkelijk afgeraden voor deze patiëntengroep, omdat de veiligheid en werkzaamheid niet was vastgesteld. Dat (een onderneming van) GSK in de Verenigde Staten (in 2001) promotionele activiteiten heeft verricht voor het “off label” voorschrijven van Seroxat aan minderjarigen kan in deze procedure niet tegengeworpen worden aan de Nederlandse dochteronderneming GSK die in deze procedure partij is. Gesteld noch gebleken is dat deze promotionele activiteiten in de Verenigde Staten invloed hebben gehad op het “off label” voorschrijven in Nederland, meer in het bijzonder het “off label” gebruik van de huisarts van [geïntimeerde] bij het overgaan tot het voorschrijven van Seroxat aan [geïntimeerde] . Dat de huisarts van [geïntimeerde] hem “off label” Seroxat heeft voorschreven kan dan ook niet tegengeworpen worden aan GSK, nu dit voorschrijven een eigen verantwoordelijkheid is van de voorschrijvend arts. Dat voortschrijdend inzicht naar aanleiding van verdergaand onderzoek naar de werking en het gebruik van SSRI’s (waaronder Seroxat) hebben geleid tot meer specifieke waarschuwingen wat betreft het gebruik door kinderen/adolescenten onder de 18 jaar, kan niet met terugwerkende kracht aan GSK worden tegengeworpen.

4.11
Het hoger beroep van GSK slaagt. Over de kwestie van de verjaring behoeft gelet op het voorgaande door het hof geen oordeel meer gegeven te worden; aan het voorwaardelijk incidenteel hoger beroep van [geïntimeerde] komt het hof dan ook niet toe.

Productaansprakelijkheid

4.12
De grondslag van de vordering van [geïntimeerde] bij de rechtbank, namelijk dat sprake is van een gebrekkig product, zal het hof volledigheidshalve ook bespreken. Het oordeel van de rechtbank dat de vervaltermijn van tien jaren ruimschoots is verlopen is juist; het hof sluit zich hierbij aan. Het hof sluit zich ook aan bij de overwegingen 2.5 en 2.6 in het vonnis van de rechtbank dat van doorbreking van de vervaltermijn op de grondslag van artikel 6:248 lid 2 BW (zoals bij verjaring) geen sprake kan zijn en maakt die overwegingen tot de zijne. De vordering van [geïntimeerde] op die grondslag slaagt dus ook niet.

Causaal verband (condicio sine qua non)

4.13
Met betrekking tot het door [geïntimeerde] aangenomen causaal verband tussen de gestelde klachten (de blijvende, levenslange schade) van [geïntimeerde] en de veronderstelde schending van de waarschuwingsplicht van GSK overweegt het hof als volgt.

Ervan uitgaande dat GSK haar waarschuwingsplicht zou hebben geschonden is de vraag wat hiervan het gevolg zou zijn geweest 1) voor het “off label” voorschrijven van Seroxat door artsen en 2) voor het gebruik van Seroxat door [geïntimeerde] en de door hem ondervonden klachten.

4.14
Ad 1) [geïntimeerde] stelt (inleidende dagvaarding onder 73) dat hij Seroxat niet zou hebben voorgeschreven gekregen als de arts (en hijzelf) op de hoogte was geweest van de bijwerkingen en dat de dosering dan ook niet verhoogd zou zijn geweest. “Hij zou dan door het gebruik van Seroxat geen blijvend lichamelijk of geestelijk letsel hebben opgelopen”, aldus [geïntimeerde] . Uit het niet (gemotiveerd) bestreden rapport van Nolen leidt het hof het navolgende af. Het was in 2001 niet ongebruikelijk dat psychiaters SSRI’s, waaronder paroxetine voorschreven aan kinderen/jongeren met een depressie. In Nederland bestond er in 2001 nog geen richtlijn depressie voor kinderen en jeugdigen (die is er pas in 2009 gekomen). Behandelaren (onder wie huisartsen en psychiaters) baseerden zich vooral op de aanbevelingen voor volwassenen (onder meer de NHG-standaard depressie van 1994), waarin geen concrete aanbevelingen voor SSRI’s werden gegeven. Het gebruik van antidepressiva door kinderen werd in ieder geval niet afgeraden. Het hof vindt in het dossier geen enkel aanknopingspunt voor de stelling van [geïntimeerde] dat de Nederlandse artsen (onder wie zijn huisarts) Seroxat niet (“off label”) zouden hebben voorgeschreven als zij van de uitkomsten van “Study 329” (en “Study 377”en “Study 701”) op de hoogte zouden zijn geweest, mede gelet op de afwezigheid van richtlijnen voor kinderen/jongeren met een depressie en de reeds in de productinformatie opgenomen waarschuwing. Het hof gaat dan ook voorbij aan deze niet onderbouwde stelling van [geïntimeerde] .

4.15
Ad 2) Gezien de gepresenteerde feiten in het huisartsenjournaal heeft [geïntimeerde] gedurende ongeveer vijf maanden Seroxat gebruikt. Na vier maanden is sprake geweest van een suïcidepoging (toen hij met een mes in zijn hand van huis wegliep). [geïntimeerde] heeft niet (gemotiveerd) betwist dat een zelfmoordpoging ook voorkomt bij depressie/depressieve klachten, dat de bijwerkingen van Seroxat lijken op de symptomen die samenhangen met de ziekte zelf en dat het daarom ook moeilijk is te bepalen waarvandaan die symptomen komen: van Seroxat of van de ziekte. [geïntimeerde] voert weliswaar aan dat er toen geen sprake was van een depressie maar van rouwverwerking en/of stressklachten, maar dat laat onverlet dat hij Seroxat kreeg voorgeschreven op basis van de eerste diagnose (reactieve) depressie die in het huisartsenjournaal staat vermeld. Het is dan ook niet mogelijk om met redelijke zekerheid vast te stellen dat de symptomen, de door [geïntimeerde] met Seroxat in verband gebrachte schade, niet zouden zijn opgetreden als hij het middel niet had gebruikt (het condicio sine qua non verband). Na vijf maanden Seroxat is [geïntimeerde] overgegaan op andere medicatie; niet (gemotiveerd) is betwist dat de werkzame stof paroxetine ook voorkomt in de nadien door hem gebruikte SSRI Paroxetin Dumex. [geïntimeerde] is er echter van overtuigd dat de door hem ondervonden bijwerkingen/klachten enkel samenhangen met het gebruik van Seroxat in 2001 en dat het gebruik van Seroxat destijds er tevens toe heeft geleid dat hij nu blijvende gezondheidsklachten heeft. [geïntimeerde] heeft niet uitgelegd of toegelicht dat en waarom de werkzame stof paroxetine in Seroxat een andere werking zou hebben dan de paroxetine in de nadien door hem gebruikte medicatie. Beide geneesmiddelen bevatten immers dezelfde werkzame stof en zullen dan ook, zo moet het hof aannemen nu het tegendeel niet is gesteld of gebleken, dezelfde bijwerkingen en risico’s (voor jongeren) hebben. In december 2003 is door het CBG een (eerste) generieke waarschuwing gegeven voor het gebruik van paroxetine door minderjarigen en niet speciaal voor het gebruik van Seroxat. [geïntimeerde] stelt verder dat in 2012, toen hij “wederom aan de paroxetine werd gezet”, zijn klachten een stuk heviger werden waaronder acute suïcidaliteit. Daarmee is volgens [geïntimeerde] het causaal verband met zijn (eerdere en levenslange) klachten gegeven. Met dit betoog verliest [geïntimeerde] uit het oog dat hij naast en na het gebruik van Seroxat in de periode vanaf november 2001 tot aan juli 2002 (in ieder geval) andere SSRI’s heeft gebruikt met dezelfde werkzame stof paroxetine. [geïntimeerde] heeft geen inzicht gegeven in de medicatie die hij vanaf 2003 tot heden heeft voorgeschreven gekregen. Niet onaannemelijk is, zoals GSK in navolging van prof. Nolen schrijft, dat ook een onderliggende ziekte de door [geïntimeerde] ervaren klachten kan veroorzaken dan wel dat deze het gevolg zijn van de doorgemaakte life events (seksueel misbruik op jeugdige leeftijd en de hartstilstand van zijn vader waarbij hij aanwezig was). [geïntimeerde] heeft geen enkele informatie verschaft over de behandelingen/diagnoses van zijn klachten in de periode vanaf 2003 tot heden. Hij meldt (enkel) dat hij meerdere suïcidepogingen heeft gedaan en dat hij zes zware depressies achter de rug heeft. De onderbouwing van zijn stelling dat al deze narigheid het gevolg is van het gebruik van (vijf maanden) Seroxat is ten enenmale onvoldoende. Zijn stelling dat zelfs eenmalig gebruik van Seroxat kan leiden tot het ziektebeeld “tardive dysphoria” (therapieresistentie en chronische depressie) heeft [geïntimeerde] onderbouwd met een verwijzing naar een artikel van El-Mallakh e.a. in het tijdschrift Medical Hypothesis in 2011. Deze stelling is weersproken door GSK met verwijzing naar het rapport van prof. Nolen die onbestreden heeft opgemerkt dat het artikel van El-Mallakh geen onderzoeksverslag is, maar een (interessante) hypothese; El Mallakh is ook de enige die hierover (met verschillende co-auteurs) heeft gepubliceerd, aldus Nolen. Het hof passeert en verwerpt dan ook de niet verder onderbouwde stelling van [geïntimeerde] dat hij door gebruik van Seroxat chronisch depressief is geworden en dat hij de door hem gestelde klachten heeft gekregen, omdat hij in 2001 een antidepressivum heeft voorgeschreven gekregen terwijl hij niet depressief was.

4.16
Samenvattend: het causaal verband tussen de blijvende, levenslange schade van [geïntimeerde] en de schending van de waarschuwingsplicht (onder 1) dan wel het gebruik van Seroxat (onder 2) is niet komen vast te staan. Dat betekent dat de vordering van [geïntimeerde] ook daarop strandt.

4.17
[geïntimeerde] heeft verder geen andere, onderbouwde stellingen betrokken die, indien bewezen, tot een andere uitkomst zouden kunnen leiden. ECLI:NL:GHARL:2021:5818